Какво представлява наследственият ангиоедем?

Наследственият ангиоедем (НАЕ) е описан за първи път през 1882 г. от Dinkelacker и през 1888 г. от Osler като особена наследствена форма на отока на Quincke, предаваща се по автозомно-доминантен път и е пример за първичен имунодефицит и псевдоалергична реакция. НАЕ е фенотипен израз на предаван по наследство дефицит на плазмения С1-естеразен инхибитор, който се проявява клинично с рецидивиращи, самоограничаващи се отоци по кожата на тялото, лигавиците на горните дихателни пътища, храносмилателната и урогениталната системи, като отоците са бледи, твърди, несърбящи и болезнени, с тенденция за проксимално разпространение и спонтанно преминаване за 24-48 часа, които могат да бъдат обезобразяващи, инвалидизиращи или в случай на ларингеални пристъпи, животозас­трашаващи[1].

Честота

Подобно на другите европейски страни и България е с честота 1/50 000 до 1/100 000. Не се наблюдават полови различия, както и етническа принадлежност[2].

НАЕ се проявява рядко преди 5-годишна и след 60-годишна възраст. Наблюдавани са асимптомни възрастни пациенти (при около 5% от случаите).

Болестта се дължи на генетичен дефект в синтезата на плазмения С1-естеразен инхибитор, което е естествено срещаща се молекула и за който се знае, че инхибира каликреин, брадикинин и други серинови протеази в кръвта[1,3] и се предава автозомно-доминантно. Ако не се лекува, НАЕ може да доведе до смъртност по-висока от 40%, която да се дължи предимно на оток на горните дихателни пътища[3].

Както и при другите автозомно-доминантни заболявания, пациентите с НАЕ обикновено наследяват един нормален ген и един дефектен ген (хетерозиготни). Така детето на засегната майка има 50% шанс да наследи дефектен ген. Генетичният дефект може да бъде причинен от спонтанни мутации и се счита, че 20-25% от всички случаи на НАЕ се наблюдават при пациенти, които нямат анамнеза за това заболяване[1] (Фиг. 1).

Фигура 1: Автозомно-доминантно унаследяване

Каква е основната причина за наследствения ангиоедем (НАЕ)?

Основната причина за НАЕ е изчерпването или консумацията на C1-инхибитора (С1-INH), който може да възникне по два основни начина:

  • Тип I се среща при 80-85% от пациентите и се дължи на намалено образуване на C1-INH.
  • Тип II се среща в 15-20% от пациентите и се дължи на производството на нормални или повишени нива на функционално неактивен С1-INH. Циркулиращите нива на C1-INH могат да бъдат нормални или завишени, но протеинът остава нефункционален. Тип I и Тип II НАЕ са докладвани при всички раси, без полови различия[1]. И двата вида НАЕ са сходни по отношение на тежестта и проявите на заболяването[4] и основната причина за болестта е недостигът на C1-естеразен инхибитор. НАЕ е резултат от мутация на SERPING1 ген, локализиран в хромозома 11, който е отговорен за синтезата на С1-инхибиторен протеин (C1-INH). Възможни са три типа мутации. Намалени серумни нива на C1-INH (тип I), които се дължат на големи алтерации (делеции, инсерции, дупликации). Тип I – нарушена функция на C1-INH и се дължи на точкови мутации в VIII екзон, кодиращ активния център, като така се променя активността на ензима. Възможна е и мутация на F12 гена, който кодира един от факторите на кръвосъсирването – ф.XII. Този тип НАЕ – III-ти тип, се характеризира с намалена плазмена концентрация на ф.XII.
  • Тип III от скоро се определя като естроген-зависима наследствена форма на ангиоедем, появяваща се предимно при жени с нормални нива на функционален С1-INH. Въпреки всичко са възможни и нови мутации на гена.
    C1-INH е едноверижен протеин от групата на серин-протеазните инхибитори (серпини). Към фамилията на серпините принадлежат още и плазмените протеинни инхибитори, като антитромбнин III, антиплазмин, алфа 1 антитрипсин, както и протеини без инхибираща активност, като ангиотензиноген, глобулини, свързващи тироксина и кортизол. Серпините са известни като субстрати за самоубийство, защото те инактивират протеазите[4], чрез образуване на необратима връзка. C1-INH инхибира множество процеси, включително системата на комплемента, фибринолитичнита и контактната система[4]. Освен това, С1-INH инактивира няколко други протеази[5]. С1-инхибиторът потиска мишенните протеази C1r и C1s (фактори на комплемента, за които е единствен инхибитор), като освен тях потиска каликреина, плазмина, активирания фактор на Хагеман, които имат и други инхибитори, освен С1-инхибитора. След активирането на системата на комплемента, фибринолитичните и контактни системи от провокиращи фактори, като травма, медицински процедури или инфекции, C1-INH се консумира чрез образуван комплекс с няколко фактора, като например: С1г, C1s, фактор ХПа, каликреин, тъканен плазминогенен активатор и плазмин. При повечето хора C1-INH регулира тези системи чрез блокиране на пътищата, предотвратяващи тези системи да станат свръхактивни. При пациентите с НАЕ намаленият резерв на C1-INH се понижава, оставяйки трите системи активирани, в резултат на което се стига до свръх­образуване на брадикинин. Счита се, че брадикининът медиира вазодилатацията, повишената съдова пропускливост, свиване на матката и стомашно-чревни гладки мускули, свиване на коронарните и белодробните съдове и бронхоконстрикция[5] (Фиг. 2).

Фигура 2: Автозомно-доминантно унаследяване

Патофизиология на пристъп на НАЕ

Предразполагащите фактори, като травма и инфекция, водят до активиране системата на комплемента.

Предразполагащите фактори водят също до активиране на контактната и фибринолитични системи. При нормални индивиди C1-INH регулира тези системи чрез блокиране на тези пътища и по този начин се предотвратяват системите да бъдат свръхактивни. Пациентите с НАЕ имат понижени нива на C1-INH и след като резервите на ензима са допълнително изчерпани, системите са безконтролно активирани и в резултат се брадикинина, който се смята за отговорен за ангиоедема.

Как се манифестира заболяването?    

По принцип се проявява след 7-годишна възраст, но има много изключения. Симптомите на пристъп от HAE обикновено се изявяват като отоци на един или повече органи, най-често се засяга кожата, стомашно-чревният тракт и/или дихателните пътища.

Кожната форма протича на пристъпи с рецидивиращи, самоограничаващи се отоци по кожата на тялото, крайници, глава, шия, гръдна стена, често и гениталии, области на лицето, като устни, клепачи и език. Отоците са ограничени, бледи, твърди, несърбящи, понякога болезнени, с тенденция за проксимално разпространение, спонтанно преминаващи за 24-48 часа, максимум до 72 часа (Фиг. 3).

Фигура 3: Кожна форма на заболяването

При засягане на лигавиците на стомашно-чревния тракт пациентите имат силни коремни болки, имитиращи остър хирургически корем (водещо, в повечето случаи, до ненужни коремни операции[6]), съпроводени или последвани от повръщане и воднисти изхождания.

Най-тежко е засягането на лигавиците на дихателните пътища, по-точно на ларинкса, водещо до оток, с потенциален риск от асфиксия. Пациенти с липсваща анамнеза за предишно участие на горните дихателни пътища са изложени на риск от задушаване, тъй като няма корелация между анатомична локализация на предишния пристъп и вероятно местоположение на бъдещите пристъпи. При остри ларингеални пристъпи смъртта може да настъпи в рамките на двайсет минути.

При бременни жени с НАЕ има опасност от преждевременно раждане. В едно проучване се съобщава за 60% преждевременно раждане[1].

Важно е всички лекари и особено лекарите, работещи в спешни отделения, да бъдат запознати със симптомите на НАЕ, тъй като относителният дял на годишните посещения на пациентите с НАЕ в спешни центрове е около 15 000 до 30 000[7]. Спешните отделения трябва да разполагат с протокол за лечението на пациенти с наследствен ангиоедем и трябва да потърсят съветите на алерголог/имунолог, за да се напише план за лечение. Важно е, също така, алерголозите да работят съвместно с общопрактикуващите лекари на техните пациенти с НАЕ, за да се гарантира, че те са наясно с всички техни пациенти с НАЕ в рамките на тяхната практика.

Каква е честотата на пристъпите на пациентите с НАЕ?

НАЕ е непредсказуемо заболяване със съществени различия в честотата и възрастта на изява на пристъпите. Пристъпите варират с възрастта и могат да се проявят по локализация на единично място или множествени места[7]. Пациенти със симптоматична НАЕ обикновено преживяват поне един остър пристъп на месец. Повечето пристъпи на HAE са с продължителност 2-5 дни, което представлява годишно възпрепятстване (отсъствие от училище/работа) от 20 до 100 дни. Към рисковите фактори, отключващи пристъпи от НАЕ, се отнасят травми, хирургични интервенции, анестезия, стоматологични манипулации, емоционален стрес, инфекции, менструация, раждане и менопауза, прием на храни и медикаменти (контрацептиви, АСЕ инхибитори), ужилвания от насекоми или злополуки. При тип III се говори и за възможно влияние на вариациите в нивата на половите хормони. Съществува малка корелация между симптомите на пристъпите и вида на генетичния дефект, дори в рамките на едно и също семейство[6]. Освен това, възрастта и полът, както и предишните епизоди, не могат да прогнозират месторазположението, тежестта или времето на изява на бъдещите пристъпи.

Какви са честите причини за погрешна диагноза на НАЕ?

НАЕ често се диагностицира погрешно и времето, изминало между появата на симптомите и на поставянето на точна диагноза, може да бъде повече от 20 години. В САЩ приблизително 68% от пациентите получават погрешна диагноза, преди да получат точната. Пациентите са често погрешно диагностицирани с алергии, апендицит, стресови разстройства, реакции спрямо ужилване от насекоми, гастроентерит и язва на стомаха, преди да получат правилната диаг­ноза на HAE[9]. Допълнителен фактор, затрудняващ диагностицирането на НАЕ, е голямото разнообразие от симптоми и променлив възрастов диапазон. Приблизително половината от пациентите с НАЕ са симптоматични до 7-годишна възраст, две трети са симптоматични до 13-годишна възраст, но не е необичайно да се диагнос­тицират пациенти през четвъртото или петото десетилетие[5].

Диференциалната диагноза на НАЕ включва придобития ангиоедем (AAE), различни алергични реакции, директна хистаминолиберация и предизвикан от лекарства ангиоедем. Придобитите форми на С1-INH недостатъчност могат да се дължат на лимфопролиферативно заболяване, като лимфом или автоимунни заболявания, като лупус, и обикновено се свързват с по-късна възраст на поява, без фамилна анамнеза. При деца не се среща. При някои пациенти рецидивиращата коремна болка може да бъде единствен симптом. Когато този симптом е диагностициран погрешно, това може да доведе до много инвазивни процедури и дори до ненужни коремни операции за неясна коремна болка.

Тази неясна коремна болка е погрешно считана за остър хирургичен корем и е довело до наркотична зависимост с множество психиатрични диагнози[9].

Как може НАЕ точно да се диагностицира?

Диагнозата на НАЕ е комплексна и изи­сква подробни клинични, лабораторни и генетични данни. Специфични лабораторни тестове, които се използват при диагностицирането на НАЕ, включват измерването на C1-инхибитор – качествен, С1-инхибитор – функционален и серумните нива С4. Серумните нива на C1q могат да бъдат използвани, за да се разграничи придобитият ангиоедем от НАЕ. Важна особеност е неповлияването на клиничните симптоми, използвайки обичайната противоалергична терапия с антихистамини и кортикостероиди.

Параклиничните изследвания могат да бъдат в подкрепа на поставяне на точната диагноза. Обикновено резултатите от повечето лабораторни изследвания са нормални. Ако е налице еозинофилия и/или ускорена СУЕ, трябва да се имат предвид други заболявания. По време на пристъп може да се установи хемоконцентрация и преренална азотемия в резултат от хиповолемията.

Определяне нивата на С1 естеразния инхибитор (качествен и функционален) и С4 са утвърдени като „златен стандарт” в диагностиката на НАЕ. Нивото на С4 е ниско и в междупристъпните интервали. По време на пристъп нивото на С4 може да се понижи до 0. Наблюдават се различия в лабораторните изследвания при различните типове НАЕ (Табл. 1).
В случаи със значително клинично съмнение, с епизоди на ангиоедем с неясна етиология, се налага генетично изследване. В 20% от случаите има спорадичност.

Таблица 1:

Диагностичен тест ТИП I ТИП II ТИП III
C1-INH – количествен ¯ Нормалeн или ­ Нормален
C1-INH – функционален ¯ ¯ Нормална
Серумни нива на С4 ¯ ¯ Нормални
Серумно ниво на C1q Нормално Нормално Нормално
¯ – понижено, ­ – повишено

Каква е прогнозата за пациенти с НАЕ?

Смъртността на недоказан НАЕ може да бъде по-висока от 40% и се дължи предимно на обструкция на горните дихателни пътища[3]. Асфикция може да се получи в рамките на 20-та минута до 14 часа при пациенти от всяка възраст и при пациенти без предшестваща анамнеза за симптоми от дихателните пътища[1]. Ето защо ранната и точна диагноза на НАЕ е от решаващо значение да се намали заболеваемостта и смъртността, свързани с HAE.

Целта на лекарите, които лекуват пациенти с НАЕ, е да подсигурят активни средства за поддържане на личната безопасност и за постигане на нормално качество на живот. По време на всеки остър епизод пациентът е изложен на риск от порочния кръг на действието на брадикинин и C1-INH медиирания път за активиране, докато не получи подходящо лечение (което повишава серумните нива на C1-INH) или до поява на спонтанна ремисия. Лечение, което всъщност коригира основната причина за НАЕ, теоретично би било по-ефективно по отношение на ангиоедема и е по-ефективно за намаляване на тежестта и продължителността на острия епизод на НАЕ[7]. Лечението, което възстановява физиологичното равновесие чрез субстуиране на C1-INH, има потенциала да подобри качеството на живот на пациента с минимално прекъсване на ежедневните активности[4].

Какви са възможностите за лечение на този етап за предотвратяване на епизодите от НАЕ?

Много важно е острият пристъп да бъде овладян своевременно. Съвременни средства за това са Беринерт и Руконест. Беринерт (Berinert) е човешки С1-естеразен инхибитор и е одобрен да се използва за остри епизоди на НАЕ при лица над 18 год. Въпреки това той е противопоказан при пациенти, които са проявявали животозастрашаваща реакция на свръхчувствителност, включително анафилаксия към продукта. Руконест (Ruconest) е друг препарат, който се използва и представлява рекомбинантен С1-естеразен инхибитор. И двата препарата са регистрирани в България и се изписват със специални протоколи.

Каква е ролята на своевременната диагностика?

Като се знае, че НАЕ се унаследява автозомно-доминантно, от критично значение е да се изследват незабавно близки и по-далечни членове на семейството на новодиагностициран пациент.

Най-точната диагноза, получена от задълбочени клинични и лабораторни изследвания, е от съществено значение за подходящо лечение на острите епизоди и овладяването на заболяването по време на детството и бременността.

Заключение

НАЕ често се диагностицира в продължение на месеци и години. От критично значение е клиницистите да са наясно със симптомите на болестта. Също толкова важно е незабавното изследване на пациентите с ангио­едем с неизвестна етиология, заедно с техните близки и по-далечни роднини. При лечение на наследствен ангиоедем от съществено значение е клиницистите да разберат основната причина за заболяването, т.е. дефицита на С1 инхибитор.

Съдбата на пациентите, страдащи от НАЕ, е тежка. Животът им преминава в непрекъснат стрес, болки и напрежение.

Те не си позволяват риска да пътуват и прекарват голяма част от живота си в болници или живеещи в съседство до болници. НАЕ засяга цели фамилии и това обременява всичките им членове, включително и децата. Познанията за заболяването и неговото лечение, както и новите проучвания в посока разработване на медикаменти, насочени към профилактика и лечение на острата фаза на проблема, са от голямо значение.

д-р Таня Кралимаркова
МБАЛ „Александровска”, гр. София

книгопис:
1.    Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema. Arch Intern Med. 2001;161:2417-2429.
2.     2. Zuraw BL. Hereditary Angioedema. NEJM. 2008;359: 1027-36.
3.     Bork K, Siedlecki K, Bosch S, et al. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc. 2000;75: 349-354.
4.    Frank MM. Hereditary Angioedema: The Clinical Syndrome and its Management in the United States. Immunol Allergy Clin N Am 26 (2006) 653-658.
5.    Davis AE. The pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Immunol.2005;114:3-9.
6.    Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol. 2005;139: 379-394.
7.    Moore GP, Hurley WT, Pace SA. Hereditary angioedema. Ann Emerg Med. 1998;17: 1082-1086.
8.    Jensen NF, Weiler JM. C1 esterase inhibitor deficiency, airway compromise, and anesthesia. Anesth Analg. 1998;87:480-488.
9.    International survey of patient experience of HAE, Aug-Sept 2004, Double-Helix Development. [Data on file] Lev Pharmaceuticals.
10.    Gompels MM, Lock RJ, Morgan JE, et al. A multicentre evaluation of the diagnostic efficiency of serological investigations for C1 inhibitor deficiency. J Clin Pathol. 2002;55:145-147.
11.    C1-esterase inhibitor [Human] (Cinryze) [package insert]. New York, NY: Distributed by Lev Pharmaceuticals, Inc; May 2009.
12.    Hosea SW, Frank MM. Danazol in the treatment of hereditary angioedema. Drugs.1980;19: 370-372.
13.    Zurlo JJ, Frank MM. The long-tem safety of danazol in women with hereditary angioedema. Fertil Steril. 1990; 54: 64-72.
14.    Ecallantide (KALBITOR) [medication guide]. Cambridge, MA: Manufactured for Dyax Corp.
15.    C1-esterase inhibitor [Human] (Berinert) [package insert]. Kankakee, IL: Distributed by CSL Behring LLC; October 2009.
16.    Zuraw BL. Current and future therapy for hereditary angioedema. Clin Immunol. 2005;114: 10-16.
17.    Danocrine (Danazol) [package insert]. New York, NY: Marketed by Sanofi-Synthelabo Inc; October 2006.
18.    Weiler CR, Van Dellen RG. Genetic test indications and interpretations in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc. 2006;81(7): 958-972.